一場(chǎng)受挫近30年的鮮為人知的科研實(shí)驗(yàn)

2011年03月04日 11:31
來(lái)源：南方網(wǎng) 作者：何海寧

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“人工熊膽”，一個(gè)持續(xù)了30年的科研課題，至今懸而未決。一名環(huán)保人士感慨，“人工熊膽”如能成功，就能真正對(duì)養(yǎng)熊業(yè)起到“摧毀性作用”，上萬(wàn)頭黑熊的命運(yùn)也才能扭轉(zhuǎn)。

73歲的王永金每天踱步到辦公室，喝茶、看報(bào)紙。同來(lái)的同事越來(lái)越少，去年，79歲的楊澤民去世了，另一個(gè)老頭張志林患上腦血栓，臥病在床。

辦公室人氣漸息，已面臨搬遷。只有周杰和姜琦還常來(lái)，他們?cè)巧蜿?yáng)藥科大學(xué)的黨委書(shū)記和副校長(zhǎng)。

這些年逾古稀的老人都有一個(gè)共同的身份：人工熊膽課題組成員。他們一輩子試圖用人工合成中藥的方式，替代活熊取膽的藥品。

王永金拿出最初的實(shí)驗(yàn)樣本 (南方周末記者何海寧/圖)

這是一個(gè)持續(xù)了30年的科研課題，至今懸而未決。當(dāng)年有一名大學(xué)生剛畢業(yè)就參與課題組，現(xiàn)在已退休4年，仍未等到藥品審批通過(guò)，他搖搖頭，“很憋屈”

如果不是眼前這場(chǎng)全社會(huì)對(duì)活熊取膽行業(yè)的質(zhì)疑浪潮，沒(méi)有人會(huì)知曉他們。一名環(huán)保人士感慨，“人工熊膽”如能成功，就能真正對(duì)養(yǎng)熊業(yè)起到“摧毀性作用”，上萬(wàn)頭黑熊的命運(yùn)也才能扭轉(zhuǎn)。

楊澤民

埋下矛盾的批件

“目前引流熊膽產(chǎn)量已暫滿足藥材所需，也請(qǐng)開(kāi)發(fā)時(shí)綜合考慮。

周杰

2月27日上午，王永金翻開(kāi)4層塑料袋，掏出一個(gè)綢緞小盒，歲月已磨損了綢緞面的光澤。里面躺著幾支小試管，裝著二十多年前的實(shí)驗(yàn)樣品。借著光線，老人說(shuō)：“看，琥珀色的，跟真的熊膽一模一樣。

30年前，1980年代初，當(dāng)時(shí)沈陽(yáng)藥科大學(xué)還叫沈陽(yáng)藥學(xué)院。學(xué)校的動(dòng)物藥室主任有一次參加了全國(guó)中藥材會(huì)議，帶回一個(gè)消息：國(guó)家要求研制貴重中藥材的代用品，包括牛黃、虎骨、麝香和熊膽等。

那是計(jì)劃經(jīng)濟(jì)和集體利益至上的年代，在一次黨支部學(xué)習(xí)會(huì)議上，時(shí)任遼寧省醫(yī)藥研究所合成室主任的楊澤民對(duì)時(shí)任沈陽(yáng)藥學(xué)院測(cè)試中心主任的王永金說(shuō)：“現(xiàn)在國(guó)家熊膽短缺，我們是黨員，要響應(yīng)國(guó)家號(hào)召。”兩人一合計(jì)，開(kāi)始籌備“人工熊膽”研究所合當(dāng)時(shí)藥學(xué)院對(duì)膽酸類、動(dòng)物藥研究有基礎(chǔ)，而且，大型設(shè)備的分析力量在全國(guó)都屬于前列。”王永金回憶說(shuō)。

1983年8月，“人工熊膽”科研項(xiàng)目正式立題，楊澤民任組長(zhǎng)，王永金是副組長(zhǎng)，項(xiàng)目由沈陽(yáng)藥學(xué)院和遼寧省醫(yī)藥研究所(后改名為遼寧省醫(yī)藥工業(yè)研究院)共同承接。

最初的時(shí)光是顯赫的，“學(xué)院投入了頂尖的力量，前前后后有上百名研究人員。”周杰回憶說(shuō)。耗時(shí)6年后，課題組完成了藥理、毒性、動(dòng)物試驗(yàn)等各項(xiàng)前期工作，上報(bào)給當(dāng)時(shí)的衛(wèi)生部藥政管理局。當(dāng)時(shí)藥品審批權(quán)限還在衛(wèi)生部。1990年，課題組就得到了二期臨床試驗(yàn)的批件。

審批結(jié)論稱，“人工熊膽”在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、長(zhǎng)期毒性等方面均已符合藥審要求，并認(rèn)為該藥較日本產(chǎn)品近似天然，而且由人工合成制備比人工引流熊膽粉不影響生態(tài)平衡。

然而，令專家們耿耿于懷的是最后一句話：“目前引流熊膽產(chǎn)量已暫滿足藥材所需，也請(qǐng)開(kāi)發(fā)時(shí)綜合考慮。”“這句話是代表了熊膽粉(指活熊取膽業(yè))的利益。當(dāng)時(shí)很明顯分成了兩派意見(jiàn)，批件偏向另一邊。”王永金事后分析。

這樣的揣測(cè)并非臆測(cè)，自1980年代初中國(guó)從朝鮮引入引流取膽技術(shù)之后，養(yǎng)熊產(chǎn)業(yè)迅速在全國(guó)推廣開(kāi)來(lái)。姜琦依稀記得，1988年引流取膽制備的熊膽粉就開(kāi)始審批上市。周杰當(dāng)時(shí)還被衛(wèi)生部邀請(qǐng)去成都參觀一處養(yǎng)熊場(chǎng)，同行的有二十多名專家。他看到五百多頭被固定在鐵籠里的黑熊，身上插著一根導(dǎo)管，不得動(dòng)彈，只能嚎叫。

如今致力于拯救黑熊工作的亞洲動(dòng)物基金外事總監(jiān)張小海也記得另一個(gè)細(xì)節(jié)，1980年代初，四川資陽(yáng)一個(gè)科技局干部養(yǎng)熊二百多頭，被作為政府推廣的示范點(diǎn)，“當(dāng)時(shí)養(yǎng)熊業(yè)就是政府帶領(lǐng)農(nóng)民致富的新途徑。

“在那個(gè)時(shí)候矛盾就開(kāi)始產(chǎn)生了。”周杰如今指著1990年的那份已經(jīng)泛黃的批件感慨道，只是他們并沒(méi)有料到，還有整整20年受挫的時(shí)光在那等著。

13年補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)仍未定

“聽(tīng)說(shuō)國(guó)家不審批‘人工熊膽’，企業(yè)也不想再投入了。

姜琦

課題組的專家們反復(fù)分析1990年批件，認(rèn)為這分明是暗示他們停止研究。但專家們不甘心，“我們采取一是不理會(huì)，二是有阻力就耐心說(shuō)明的對(duì)策。”王永金說(shuō)，因?yàn)樗麄兿嘈牛魅∧懡K不會(huì)長(zhǎng)久。

課題組迅速在1992年完成并報(bào)送了二期臨床試驗(yàn)資料。但他們?nèi)晕茨艿玫剿幤飞a(chǎn)的批件，上面要求補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

“我們認(rèn)為這是違反新藥審批程序的，應(yīng)該在一期臨床就一次性告知。”姜琦說(shuō)，“不僅是錢的問(wèn)題，而且反復(fù)耗費(fèi)了大量的時(shí)間。”沒(méi)想到的是，原本只需1年零1個(gè)月完成的補(bǔ)充試驗(yàn)，卻變成了13年的持久戰(zhàn)。

當(dāng)時(shí)，“人工熊膽”課題是由東北兩家國(guó)有藥企投資，后來(lái)國(guó)企改制風(fēng)潮下，兩家藥企都被改制，成為私企了。而一個(gè)壞消息從投資方傳到課題組，“聽(tīng)說(shuō)國(guó)家不審批‘人工熊膽’，企業(yè)也不想再投入了。”周杰回憶說(shuō)。

補(bǔ)充臨床試驗(yàn)是在沈陽(yáng)、上海的3家醫(yī)院進(jìn)行，只需8萬(wàn)多元就能拿到臨床資料，資金卻意外斷鏈了。周杰被迫開(kāi)始“跑項(xiàng)目”，其間不乏青睞者。“2001年有一個(gè)和史玉柱合作搞‘黃金搭檔’的人找到我們，想合作，跑到北京咨詢，就沒(méi)了消息。還有兩個(gè)香港人，也想合作，結(jié)果上北京咨詢之后也不干了。傳回來(lái)的消息都是國(guó)家不批了。

最后周杰自己籌錢，到臨床試驗(yàn)的醫(yī)院取資料，按規(guī)定需3個(gè)病種480例。由于隔的時(shí)間太長(zhǎng)了，醫(yī)院已找不到當(dāng)年的資料，只拿到了100例痔瘡資料。

這時(shí)審批部門已經(jīng)改弦更張，由國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(下稱藥審中心)負(fù)責(zé)新藥審批。

養(yǎng)熊業(yè)也經(jīng)歷了翻天覆地的變化，黑熊、棕熊被列為國(guó)家二級(jí)保護(hù)野生動(dòng)物，國(guó)家禁止商業(yè)性出口含熊膽制品，不再批準(zhǔn)新建養(yǎng)熊取膽場(chǎng)了，一系列黑熊養(yǎng)殖的技術(shù)管理規(guī)定也陸續(xù)出臺(tái)。一些環(huán)保NGO開(kāi)始了救助黑熊的行動(dòng)，與各地林業(yè)部門合作，淘汰了一些養(yǎng)熊場(chǎng)。“當(dāng)時(shí)一些養(yǎng)熊場(chǎng)都絕望了，覺(jué)得辦不下去。資陽(yáng)那家養(yǎng)熊場(chǎng)在2005年也賣掉了黑熊。”張小海回憶說(shuō)。

課題組的專家們?cè)谏蜿?yáng)的辦公室里，目睹著這些變化，一度樂(lè)觀地以為人工熊膽的時(shí)代就要來(lái)了。一名沈陽(yáng)藥科大學(xué)的畢業(yè)生看中了老師們的項(xiàng)目，投資進(jìn)來(lái)，解決了研究經(jīng)費(fèi)的燃眉之急。他們決定最后一搏。

“改名就是前功盡棄”

牛黃、虎骨、麝香等貴重中藥材，替代制品也都已經(jīng)上市，獨(dú)獨(dú)熊膽遠(yuǎn)遠(yuǎn)被落在了后面。

王永金

2005年，課題組收到了第二次補(bǔ)充臨床資料的通知，此時(shí)，距離課題研發(fā)，已經(jīng)22年過(guò)去了。

專家們等不及了，“當(dāng)初二期臨床方案就是衛(wèi)生部自己委派的專家設(shè)計(jì)，后來(lái)這些補(bǔ)充資料中有些都是重復(fù)的。

課題組的不滿還來(lái)自一場(chǎng)改名風(fēng)波。2003年，他們收到藥審中心通知，“本品(指‘人工熊膽’)與天然熊膽的功能組織相差懸殊，兩者不能互相完全替代，名稱為人工熊膽不合理。”姜琦復(fù)述了通知內(nèi)容。

這個(gè)結(jié)論與1990年批件相差甚遠(yuǎn)，“我們非常吃驚。”姜琦說(shuō)，專家們反復(fù)研究通知內(nèi)容，最終決定做出強(qiáng)硬回復(fù)：不同意改名。“我們認(rèn)為，‘人工熊膽’的臨床方案是同天然熊膽等量等效替代觀察的，按天然熊膽的組織功能設(shè)計(jì)，而且多次經(jīng)衛(wèi)生部藥審辦通過(guò)，評(píng)價(jià)很高，怎么能說(shuō)相差懸殊！”

姜琦介紹說(shuō)，以前往來(lái)文函都是用“人工熊膽”的名稱，而且經(jīng)過(guò)了兩屆專家審評(píng)會(huì)通過(guò)，“政策必須要有延續(xù)性”

2004年，藥審中心再次下文，又一次要求改名。課題組的態(tài)度依然強(qiáng)硬。“改名就是前功盡棄。”姜琦一字一頓地說(shuō)，“我們要把項(xiàng)目堅(jiān)持到底，并向國(guó)家藥監(jiān)局提出，可以重新提出病種補(bǔ)充臨床方案，如果還不充足，我們可以做第三期。

2005年的通知文件最終沒(méi)有再提改名事宜。兩年之后，2007年，課題組將第二次補(bǔ)充資料全部遞交給藥審中心，再度等待。

在這期間，王永金經(jīng)常跑去北京匯報(bào)，還給相關(guān)部門寫(xiě)了5封信，都杳無(wú)音訊。而他們推測(cè)的“對(duì)手”，養(yǎng)熊業(yè)卻在國(guó)家的一再規(guī)范下再度飛速發(fā)展。早期為脫貧的養(yǎng)熊散戶慢慢退出了市場(chǎng)，或者轉(zhuǎn)入秘密養(yǎng)殖。各地出現(xiàn)了不少養(yǎng)殖企業(yè)，并形成了一個(gè)完整商業(yè)鏈條：從養(yǎng)熊場(chǎng)到制藥企業(yè)，再到營(yíng)銷體系。

截至到2010年5月亞洲動(dòng)物基金統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的含熊膽藥品已有240種。專家們無(wú)奈地發(fā)現(xiàn)，1980年代初同期開(kāi)始研制的牛黃、虎骨、麝香等貴重中藥材，替代制品也都已經(jīng)上市，獨(dú)獨(dú)熊膽遠(yuǎn)遠(yuǎn)被落在了后面。

藥效仍存疑？

“他們的研發(fā)趕不上申請(qǐng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)。

張志林

主管部門其實(shí)并沒(méi)有置之不理，2008年、2009年，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心召開(kāi)了兩次“人工熊膽”專家咨詢會(huì)。

高益民參加了后一次會(huì)議。他是衛(wèi)生部新藥審評(píng)委員會(huì)前3屆委員，參與起草了新藥審批法規(guī)，“人工熊膽”二期臨床方案也是他設(shè)計(jì)的。

當(dāng)課題組找到他時(shí)，高益民已記不清那次臨床方案了，他也很吃驚：“我以為都完成上市了，像這種經(jīng)過(guò)3次評(píng)審會(huì)都還沒(méi)通過(guò)的，絕對(duì)很少見(jiàn)。

“我內(nèi)心是希望人工熊膽能夠成功，來(lái)替代天然的，這樣可以避免熊受虐待。”高益民說(shuō)。他覺(jué)得，“人工熊膽能研制的難度不會(huì)比牛黃、虎骨等難，是完全可以做到的。而且，當(dāng)初他設(shè)計(jì)的臨床方案模式是與麝香的一致，很難理解為何會(huì)再三被要求重新補(bǔ)充修改。

為什么遲遲不獲批？記者始終未獲得國(guó)家藥監(jiān)局的采訪答復(fù)，而藥審中心當(dāng)年組織的一些專家接受了記者采訪。

74歲的翁維良是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員，3月1日，他告訴記者：“合成以后的藥效能否達(dá)到最新的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，通不通過(guò)，不能光看研究者的說(shuō)法。真正要達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，需要很多次實(shí)驗(yàn)和改進(jìn)，過(guò)程非常復(fù)雜。

山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科主任郭承偉認(rèn)為是課題組的人工熊膽仍沒(méi)有達(dá)到當(dāng)時(shí)的國(guó)家新藥的標(biāo)準(zhǔn)。“他們的研發(fā)趕不上申請(qǐng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)。”郭承偉解釋說(shuō)，國(guó)家這幾年新藥審批越來(lái)越嚴(yán)格，經(jīng)常修訂。而人工熊膽課題組在前一次沒(méi)有通過(guò)后，按照改進(jìn)意見(jiàn)進(jìn)行調(diào)整，卻沒(méi)有注意到新條例和評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)的變化，所以還是不能通過(guò)。

而課題組專家們堅(jiān)定認(rèn)為1990年的批件已經(jīng)肯定“人工熊膽”的成效，而且，他們已反復(fù)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，不應(yīng)當(dāng)存在與新藥標(biāo)準(zhǔn)不符合之處。

對(duì)于“人工熊膽”的有效性，他們很自信。2月27日，王永金拿出一疊材料，指著其中的各項(xiàng)圖譜和數(shù)據(jù)說(shuō)：“我們做出來(lái)的圖譜和天然熊膽很相近，說(shuō)明是可以替代天然熊膽的。

而且，課題組專家們卻覺(jué)得審評(píng)會(huì)上并沒(méi)討論技術(shù)問(wèn)題，卻一再感到來(lái)自養(yǎng)熊業(yè)的壓力。“有專家提了很奇怪的問(wèn)題，庫(kù)存的兩噸熊膽粉怎么辦？”姜琦說(shuō)。

2009年那場(chǎng)咨詢會(huì)會(huì)場(chǎng)氣氛很凝重。高益民記得自己發(fā)言談了兩點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)政策必須有延續(xù)性，不能反復(fù)修改，也希望雙方都能遵照新藥審批法規(guī)的指導(dǎo)原則。他說(shuō)得激動(dòng)時(shí)，拉開(kāi)了椅子。

最終專家意見(jiàn)不一致，藥審中心決定性的文件也一直沒(méi)有下發(fā)。一晃2年又過(guò)去了，“我們一直在等，是繼續(xù)修改還是否決了，我們希望有個(gè)明白結(jié)果。”王永金說(shuō)。