中國權威專家張宜俊：重啤乙肝疫苗二期B75張臨床圖

2012年01月16日 07:28
來源：理財周報作者：翟樂陳強

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尋找科技真相的意義遠遠大于資本的意義。這是理財周報為什么動用如此大精力和版面連續四期追蹤重啤乙肝疫苗事件，以及本期找到張宜俊從科學、科技真原理、實驗角度來詳細解讀重啤乙肝疫苗二期B臨床75張臨床圖的原因。這也是中國媒體首次用權威專家為公眾提供的完全科技答案。

張宜俊的身份是：乙型病毒性肝炎發病機理及治療的學科帶頭人，以及肝炎新藥轉移因子、胸腺肽、慢肝靈、促肝細胞生長素發明者。

關于安慰劑組應答率28.2%的核心原因

28.2%的有效率，實際上不完全是安慰劑，是恩替卡韋的作用。

e抗原是病毒復制的指標，現在要看這個指標(見表一)，安慰劑組應答率28.2%也有可能，要看病例是不是在免疫清除期，轉氨酶高不高。轉陰要看是什么指標，用什么方法做的。倫理委員會規定，不能給病人打假的針，安慰劑必須加抗病毒藥物。

重啤乙肝疫苗實驗在浙江做的是加了恩替卡韋的。恩替卡韋是目前抗病毒最好的藥。

28.2%的有效率，實際上不完全是安慰劑，是恩替卡韋的作用。實驗用的試劑有問題，陰性對照組(安慰劑組)選的藥物是最好的恩替卡韋，如果選擇拉米夫定效果就比較差。抗病毒藥在國內有三種，第一代是拉米夫定，效果比較差，容易反復；第二代叫阿德福韋酯，好一點；第三代就是恩替卡韋。

“他是免疫學家，臨床經驗不足，所以弄了一種最好的藥做對照。如果用拉米夫定，那安慰劑組的數據可能就是10%左右，那就證明疫苗有效。這是實驗定位問題，就是說這個免疫治療，要把原有的抗病毒藥的療效提高多少，如果提多，就有效，結果用最好的藥做安慰劑，那效果就提不上來了。

準確來說，對照組應該叫做陰性對照組，或者叫安慰劑加抗病毒藥對照組，不應該叫安慰劑組。用恩替卡韋怎么算安慰呢，就不是安慰了，這就導致看了數據的人理解錯了。應該用個相對來說差一點，有缺點的抗病毒劑，那跟疫苗組不就有差異了么。

“如果用拉米夫定，可能出現的結果是什么？

重啤乙肝疫苗實驗若用拉米夫定，效果可能會明顯了。

實驗數據應該標注清楚是安慰劑加抗病毒藥，不寫清楚，人家看到28.2%，肯定會懷疑。

(為什么別人不知道安慰劑組加了恩替卡韋？)

這個是有寫的，我看到過浙江組表明是加的，但是應該寫清楚。

(三組都加恩替卡韋了嗎？)

有規定，不能用全部是加抗病毒藥，必須有用真藥(疫苗)的。倫理學上規定的。以前其他的新藥研發都是這樣，看是什么病。

還有一個定位問題，就是免疫調節藥不可能代替現有的抗病毒藥，現有的抗病毒藥就是上述三代，越來越好。

第一代拉米夫定，缺點很多。一吃藥，HBV-DNA數量很快降下來，但是容易產生耐藥性，易變異，耐藥性在60%左右，開始吃有效，很快就沒效了。

第二代阿德福韋酯，耐藥性大概6%左右，比拉米夫定好很多。

第三代恩替卡韋是最好的，好在哪里，就是現在美國發明世界公認的，我們國家仿造進口都有。這個的耐藥性只有1%，副作用小，不容易反復。

(如果重啤乙肝疫苗實驗也用拉米夫定，那應答率會是多少？)

不知道，有可能統計學數據就有意義了，就不可能是28%，有可能是10%-15%。數據只有做才知道，但陽性組和安慰劑組的數據差別就會大了。

如果是我，我肯定選拉米夫定。

關于e抗原及表面抗原(HbsAg)的科學性問題

HBeAg也是分為定量和定性，定性就是陽性和陰性兩條。這個意思就是說定性的方法是不準確的，不嚴謹的。

肝炎要分四類，肝炎的治療對象，一個是免疫清除期，轉氨酶升高，代表病人機體調動起來自己攻擊病毒，病人處于戰備狀態，這個時候用藥效果就高，E抗原來講，應答率都有10-15%。如果用恩替卡韋一年左右的話。

另外，這個為什么說統計不全，因為轉陰要看你用什么方法轉陰的，原來是多少，如果用雅培試劑盒方法，轉到2%以下，這個叫真正轉陰。如果用普通酶標試劑盒法，又要加項。

比如講表面抗原(HBsAg)，要定量，定量才準，定性就是陽性和陰性。定量方法就是要檢測出每毫升血液中有多少單位病毒，比如說350IU/ml，有的最高有10萬，0I05以下才是正常，0I05以上都叫陽性。表面抗原(HbsAg)的轉陰應該定量。

e抗原(HBeAg)也是一樣，僅僅定性為陽性和陰性是不行的，會有“假陰性”。比如你用酶標法測是陰性，我用敏感的方法檢測，它就是陽性。這跟檢測方法有關系，定性方法很粗糙，定量的方法才準確。比如說從e抗原在1-1000S/CO，都叫陽性；小于1，就是陰性。應該看這個數量單位下降的幅度，降到什么程度才準確。而如果單單只是定性的話，10以內都是陰性，但這是假陰性。如果用定量的方法，10還是陽性。總的意思就是說定性的方法是不準確的，不嚴謹的。

你可以問他，28%是用什么方法得出來的？

如果用敏感方法，肯定沒有28%，可能就15%到20%左右，因為很多是假陰性。

(那重啤疫苗實驗是不是用定性的方法？)

這個方法是不嚴謹的，有水分的。所以說人家懷疑也有這個可能性，你是用什么方法做的。第一，應該問是用什么方法檢測的，定性才陰陽兩個標準，定量從幾千到幾百都是陽性。第二，用什么定量方法，有不同。用雅培試劑盒方法，才是最準的，是世界公認的。如果用酶標試劑盒不行，就是粗的。酶標法是淘汰的，落后的方法。

你可以問他，28%是用什么方法，是定性還是定量，定量用什么方法，如果用敏感方法，肯定沒有28%，可能就15%到20%左右，因為很多是假陰性。就是說用粗的方法測不出來。嚴格來講，世界是不認可的，你說28%能夠轉陰，你這個不行，如果你用粗糙的單一酶標法，肯定很多是假的。就是說人家懷疑是有道理的，一般不太可能，但用恩替卡韋這個藥的話，e抗原轉陰率可能會高。不是故意假，是方法不敏感。

要看他報告里有沒有注明是什么方法，如果是用雅培試劑盒方法，那是很先進的，那真正28%是頂尖的，但是我估計不是，可能是用酶標法。酶標方法，治療組轉陰率是高了，但是反過來對照組也高了，那就超不過它么，所以從科學來講，這種方法不行。人家外國看到這個，肯定說不行，你這個參照方法不合適。

e抗原大于等于1，就是陽性，小于1，就是陰性，IU是單位每毫升。但是這個是相對的，比如你說原來是1500，現在降到5，那是有效的，但是你說用陽性陰性來看，那還是陽性，那就沒有效。

(就是說他公布的數據沒有說清楚轉陰到底是按什么方法來檢測的。)

對，你應該說是用什么方法，另外，統計學上下降多少，各家的規定、判斷有效無效的標準不同。

(他應該標出來患者原來是多少，現在是多少，就知道下降多少。)

對，他應該分幾個檔次。一定要講降多少幅度，怎么個降法，所以從判斷上來看，這個數據太粗。

關于為什么要用2.93這個數字？

安慰劑組有117個人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的組占37.5%，900μg的人占30.8%。

這個要跟你們解釋一下。HBV-DNA是什么意思呢？比如這個是個肝臟細胞，病毒在細胞核中復制，細胞核里面的病毒叫cccDNA，三個C代表閉合、環狀、共價的DNA，這種DNA壽命很長，它是根啊，它復制以后大部分跑到外周血里面來，就變成了HBV-DNA。2.93×104/ml就是29300拷貝/ml，那就是說，一毫升血里面有病毒的拷貝數29300。2.93這個數字是測出來的，人為定的，不是編的，也不是行業標準。

(2.93的基線是什么意思？)

基線是人為定的，他如果定2.93也是可以的。實際上這個表的基線，正常值不是幾萬，是幾百，400、500才叫陰性，要求越來越嚴了。你幾萬肯定還是陽性。

我們看這個表(見表二)，小于104，就是低水平復制。安慰劑組有117個人，治到第76周，小于2.93×104的人占34.2%，600μg的組占37.5%，900μg的人占30.8%。

(如果去除安慰劑組數據，單看其他兩組數據有沒有意義呢？)

沒有，安慰劑組實際上也是抗病毒藥，就是說我不打這個疫苗是34%，打了疫苗是37%、30.8%，沒有統計意義。

104是HBV-DNA在低水平復制，105高一點，106是中等水平，107以上就是高水平復制了。這是人為規定的，那你就要看它下降的幅度了，一般理論來講下降兩個對數級就有效，如果次方從6下到4，下降了2個，有效；從8到4，下降了4個對數級，有效，前面這個2.93不重要，后面這個10的幾次方很重要。

HBV-DNA的拷貝數，統計學上算，就是剛才講的下降必須大于10的幾次方，一般是以兩個對數級的下降為有意義。

關于應答率為什么在統計學上是沒有意義的？

用定量方法，里面很多是假的，所以統計不出來。所以這個問題，內行人一看就知道實驗設計有問題。

你看這個恩替卡韋對照組的比例都有45%，600μg那組是51%，900μg的反而小了，那你就要用統計學來說，不能看表面，要用統計學加上標準差，就可以算出來了。看這幾個數字也沒有錯，但是差異不明顯，也就是說他用恩替卡韋了。

(這也是恩替卡韋的效果么？)

那這就是恩替卡韋的效果么。

(意向性治療人群和符合方案人群有什么區別？)

這個我就不知道怎么說了，是不是選的病例不太一樣？不管怎么說，應答率這樣的話統計學都是沒有意義的。統計里面轉陰有真有假，所以要問問他是怎么統計的，是定性還是定量，用什么定量方法，用粗的方法，里面很多是假的，所以統計不出來。所以要問他這個問題，內行人一看就知道這個實驗設計有問題。

關于臨床數據里的滴度問題？

滴度原來是1000，現在變成800了，又變成600了，50了，10了，小于1了，這樣才有意義。

(什么是“滴度”？)

滴度就是濃度的變化，比如說滴度原來是1000，現在變成800了，又變成600了，50了，10了，小于1了，那滴度就是下降了，這樣才有意義。不能只看1000和1兩個檔次，里面很多假的。

安慰劑組滴度800多，600μg的還比它高點，第76周后，你看下降到200多了，全部都下降了，這個也符合規律。

(600μg組的滴度從1072到227，變化較大，這個效果算不算好？)

這個要看標準差，就是平均數加減SD，這個叫均數±標準差，你不加標準差，有假相的。比如說2歲的小孩加70歲的老人，平均年齡是36歲；那么38歲的中年人加34的人平均數也是36歲。看平均大家都是36歲，但是兩個內容不一樣啊，前面的那個標準差就大了。

(這個數據只是一個單純的平均數吧？)

對，這個有誤差的波動范圍，統計學上一看你這個標準差是大還是小，就看出你這個平均數有沒有意義。他這個數據應該有標準差，大概能看出來，它是下降了，但是我估計也沒有意義，因為統計學比較一看，不對啊，大家都降，人家分析一看，安慰劑也能降，這個也能降，如果用拉米夫定，說不定結果就出來了。

(ATL(谷丙轉氨酶)的正常范圍是多少？)

一般是40以下算正常。

關于對統計學P-指的解讀

“P值”是說一個幾率，幾率就是誤差的可能性，也就是說這些統計結論必須在小于0.05內才有意義。

(我們就是想研究下重啤公告的這些數據。比如這個P值是什么？)

“P值”是說一個幾率，幾率就是誤差的可能性，95%可信區間就是誤差的可能性必須在5%的范圍內，也就是說這些統計結論必須在小于0.05內才有意義。一般統計學上會定兩個“顯著”，一個是P＜0.05內表示比較顯著，一個是P＜0.01就是非常顯著，后一個表示差異更大。當拿兩個組的結果對比時，P值小于0.05時，說明這兩組有差異。

(為什么上面是600μg和900μg對比，下面是用安慰劑組和600μg和900μg還有全部對比。)

那他當然是這樣互相比，三個組那就是安慰劑組和其他組比，治療組那就是600μg和900μg比。

(安慰劑組和600μg和900μg對比就是為了來體現這個藥有沒有效果，而600μg和900μg比那就是來說明藥的劑量不同……)

劑量不同有差異。

關于對第十二周的數據對照看法

這個十二周，安慰劑組是751、600μg組是619、900μg是670、全部的是644，這個沒差別，沒有什么意義。

(你看下它這個標準差(第24頁“基線”那一行)，這個(279.85)標準差很大，這個均數是1072.24那么它標準差應該多大才合適？

那不一定，那要看有多少例，正常都可以這樣。這是第幾周的？

(第十二周。600μg這組(還是指著279.85這個數據)標準差為什么這么大呢？它全部才一百多。)標準差為什么

那這個是900μg這組小，加在一起，全部的就一百多了，平均了一下。

(但這標準差(還是指279.85)為什么會這么高呢？)

這個統計出了一平均，它標準差有它的統計方法，不奇怪的。

這個是十二周，安慰劑組是751、600μg組是619、900μg是670、全部的是644，這個沒差別，沒有什么意義。

(那要怎么樣才有意義呢？)

那就是安慰劑組和600μg和900μg的來比，P值要小于0.05才有意義。600μg這組12周后1072下降到619.8，安慰劑組從844.6下降到751.3，還是有點效，但是P值是0.3068，沒有小于0.05才跟安慰劑組比沒有統計學意義。

(看這個表，最重要的是看哪些？)

P值。

(這個(-120.966，383.945)什么意思？(600μg組的第四個數據))

就是最小二乘數之差95%的會落在這個區間范圍內。這些都別管它，反正只看P值，只有P值在0.05內才有意義，這些0.7、0.6、0.8都沒有意義。

關于對64周其中幾個P值小于0.05的解讀

意義不大，就算有意義，我用降酶藥，一下就下來了。

(這里有個P值很小的，900μg那排倒數第三個數據，這個P值只有0.0898，很接近0.05了。)(見表五)

多少周的？

(64周)

從87減到22是有，但是這個安慰劑組呢，也從81減到28。

(那這個0.0898只差一點點了)

都不行啊，差一點那也不行啊。

(那這個再用點藥，不就有差異了)

那也行啊，那就繼續抗咯。

(后面又變高了)

嘿嘿，那就是不夠硬啊，不穩定。

(這里有個P值小于0.05的，在45頁900μg那一列倒數第三個數據，有個P值是0.0400的)

是第幾周？

(第四周，試驗剛開始時)

意義不大，就算有意義，我用降酶藥，一下就下來了。

這個是轉氨酶，轉氨酶很容易，不用花那么多精力去。轉氨酶還有更好的藥，多得是。現在臨床是用500μg就夠了，他還用了600μg。

(這里還有一個，600μg那列最后一個數據)

這個還是講轉氨酶的，轉氨酶不要去統計，意義不大，關鍵看e抗原和DNA。e抗原和DNA。這個是真正抗病毒的指標，你用免疫調節或抗病毒藥來衡量，你的目的，用這種方法是輔助的，但是抗病毒是最根本的。就是你設計的時候，這有幾個要點，這個設計的時候，這個話不知道說不說，先定位。你用免疫調節來治療慢性肝炎的時候，一個主角配角要分清楚。這第一個是最關鍵的，為什么呢，因為抗病毒是主要的，而且轉陰應該是抗cccDNA。免疫調節有可能，有可能在哪里，那就是協助抗病毒藥是不是能夠徹底治好，或者提高他的有效率，減少復發和反彈。按著他的設計呢，應該是觀察他抗病毒的效果的提高，抗e抗原和DNA效果能夠提高，但是DNA是不可能的，為什么呢，因為核苷類素是抗DNA的王牌，恩替卡韋就是解決DNA的嘛，你做對照組，你是看不出來的。這是不可能的事情啊。那么e抗原轉陰要提高療效的話，首先呢，那你就要選抗e抗原效果最差的核苷類似物。

關于e抗原指標為什么會達到60-70%應答率？

我不用恩替卡韋，用差一點的藥再配合我自己研發的那個新藥，也能達到那個效果。

(按你們臨床經驗來看，一年半用這個恩替卡韋對e抗原應答率會有多少？)

按著我們的經驗，e抗原，要是病人出于清除期(病毒大量復制期)，一般會達到60%-70%的應答率。

(那重啤項目用了這個沒有這么高的應答率。)

那是沒用好，我們用，我不用恩替卡韋，用差一點的藥再配合我自己研發的那個新藥，也能達到那個效果。重啤那個設計有問題，你用恩替卡韋，要提高很難。

關于不良事件率有沒有行業標準？

嚴重不良事件比例沒有定，你就要看有統計學意義的比例。

不良事件率就是副作用，行業有標準，比如說吃下去是發燒還是頭痛還是怎么，是按系統，是胃腸道、呼吸道還是怎么系統，嘔吐等等，他有標準的。

(新藥若獲得批準，它的不良反應比例應該控制在多少？)

沒有比例，看效果，不良反應不是很嚴重都問題不大。

(嚴重不良反應事件率該怎么定義？)