灰色安維汀：誰制造了“眼藥門”事件？

2010年09月18日 04:5121世紀經濟報道【大中小】【打印】共有評論0條

一場大規(guī)模的藥物不良反應的事件，折射出這個行業(yè)的多少無奈，以及背后多少不能言說的秘密。

9月10日，上海市衛(wèi)生局披露，上海市第一人民醫(yī)院有116名眼部出現(xiàn)“黃斑變性”的患者接受“阿瓦斯汀”的注射治療，其中61人出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等局部反應癥狀。上海市衛(wèi)生局給出的初步診斷意見是“眼內炎”。

“阿瓦斯汀”是瑞士羅氏制藥公司的明星抗癌藥品，迄今為止全球已有超過80萬患者使用。今年2月，阿瓦斯汀獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準在國內上市，名為“安維汀”，適用于治療“轉移性直腸癌”。不過，由于安維汀尚未走完價格審定流程，目前，在國內的正規(guī)渠道依然無法購買。

但從2009年開始，安維汀已通過“走私”渠道進入國內并大規(guī)模使用，不僅用于治療直腸癌，還有10萬人次將其用于治療眼病。事實上，它被視為“黃斑變性”眼病的唯一有效治療手段。

而這場61人的大規(guī)模藥物不良反應，最終讓安維汀成為了公眾關注的焦點。在此前一年多的時間里，它一直潛行在一個由“治療手段缺乏、利益驅動、監(jiān)管缺位”織就的灰色地帶。

無奈的“超適應癥用藥”

“現(xiàn)在，很多治療特別是腫瘤治療，經常出現(xiàn)超適應癥用藥。這是一個普遍現(xiàn)象。”9月15日，一位醫(yī)學專業(yè)人士對本報記者表示。

這位人士告訴記者，在臨床治療中，特別是在疑難雜癥的治療中，當醫(yī)生覺得沒有更好的治療方案，已經“無計可施”時，會選擇“超適應癥使用”藥物。這時候，醫(yī)生會依據(jù)自己的專業(yè)判斷，在取得病人家屬的認可后，為病人使用超適應癥的藥物，“應該說，這是比較普遍的”。

所謂的“適應癥”即“功能主治”，也就是藥物等適合運用的范圍、標準，須在藥物說明書中明確標記。而“超適應癥用藥”是指，超出監(jiān)管機構批準的適應癥和超出批準的使用人群。

而“超適應癥用藥”的原理是，根據(jù)藥物的藥理作用，就可推測出它在其他相關疾病上的可能用途，比如，如將抗精神病藥物奎硫平用于抑郁癥的治療。

“美國的醫(yī)院和醫(yī)生，就經常將藥物用于標記外的適應癥，在超適應癥用藥時，只要藥品是市場上可買到的、批準過的產品，醫(yī)生開方就屬于合法。”這位人士稱。事實上，美國的許多“老藥新用”，就是由臨床大夫率先大膽實踐，經過系統(tǒng)性臨床驗證，最終才得到批準的。

安維汀是瑞士羅氏制藥的明星抗癌藥品，2004年就已經在美國上市，2009年其全球銷售額高達59億美元。2010年2月，安維汀在中國獲批的唯一適應癥是，轉移性直腸癌，預計將在10月上市。

一種治療直腸癌的藥物，何以被用于治療眼病？

對“黃斑變性”眼病患者來說，一個殘酷的現(xiàn)實是，這種慢性眼病，能引起視力不可逆的急劇下降，但至今為止，仍未找到一種針對性的特效藥物。

前述人士指出，安維汀的主要功能是抑制血管細胞生成，對“黃斑變性”眼病患者進行眼球注射治療，可控制病情繼續(xù)惡化，在眼科臨床上使用較為普遍。

2009年，安維汀開始在國內大規(guī)模用于治療“黃斑變性”，北京艾格眼科董事長劉保松此前曾公開稱，“全國用過此藥治療眼底病的至少也有10萬例次以上”。而上海市第一人民醫(yī)院，在此次出事之前，也早已開始采用這一治療手段，但未有不良反應報告。

在接受本報記者采訪時，多位業(yè)內人士均表示，超適應癥用藥，不出事最好，一旦出事，醫(yī)生的風險最大，“想辦法治病，但一旦出現(xiàn)不良后果，醫(yī)生往往被推到風頭浪尖，且百口莫辯”。

上海市第一人民醫(yī)院的一位醫(yī)生，堅決否認醫(yī)院使用安維汀是為了謀利。他一再強調，當時決定使用這藥，僅僅是因為效果好，價格低。

失控的“灰色”入市通道

“這次事件中，藥品來路不正才是死穴。”一位醫(yī)生如此評價此次事件。

在他看來，此案中最值得關注的問題是，作為一種尚未在國內正式上市的藥品，是通過何種渠道進入到醫(yī)院和患者手中的？這些灰色的環(huán)節(jié)，是不是此次大規(guī)模不良反應的誘因？

一種未經證實的猜測稱，此次病患注射的安維汀，由上海市第一人民醫(yī)院眼科某位醫(yī)師和一位院內患者共同到上海另外一家醫(yī)院購買。而這另一家醫(yī)院，則聘用了一位中國香港籍的職業(yè)醫(yī)師。由于羅氏的安維汀已經在香港上市，該藥物便是由該醫(yī)師從香港帶回。

上述醫(yī)生對本報記者表示，通常在這種情況下，醫(yī)生會對病人家屬如實講述，“有這樣一種藥品，對你的病可能有效果，但是我們醫(yī)院沒法提供。如果你有渠道，可以去購買來，我們幫忙注射。”

一位業(yè)界人士對本報記者表示，目前，抗腫瘤藥物個人走私的情況還是比較普遍的，如通過網上訂購，從印度、香港等地帶入境等方式。

而在這條灰色通道中，分包和冷鏈運輸，是兩個蘊藏著巨大風險的環(huán)節(jié)。

香港視網膜病變協(xié)會6月的內部期刊顯示，安維汀原始包裝是較大劑量的100毫克/4毫升，在更符合成本效益的原則下，安維汀需再包裝成最多數(shù)量的更小劑量的組合，以用于治療更多的濕性老年黃斑病變病人。但這額外藥劑處理的工序，無可避免地增加了藥物受微生物污染的風險，可能引起感染及影響藥性的穩(wěn)定及質素，從而降低其效用。如果不是在無菌室調配的，藥物極有可能受到微生物污染。

同時，安維汀一定需要冷鏈運輸，必須在0到4攝氏度的條件下保存。但那些通過各種走私渠道進來的安維汀，顯然在《藥品經營質量管理規(guī)范》監(jiān)管之外，這或許也會影響藥品的療效和安全性。

不過，9月17日，上海市衛(wèi)生局宣傳處副處長宋國梵在接受本報記者電話采訪時表示，“最終的調查結果還沒有出來。但目前的調查發(fā)現(xiàn),這些不良反應導致的眼內炎癥，不是細菌引起的。”

遲到的準入和監(jiān)管

一個2004年已在美國上市的明星藥物，何以需要通過“走私”進入中國內地？此次安維汀事件，也凸顯出新藥臨床試驗審批滯后的弊端。

2004年安維汀全球上市，最初的適應癥是直結腸癌，2006年10月，新增適應癥非小細胞肺癌，2007年，歐盟國家批準用于乳腺癌。但直到2010年2月，該藥才拿到中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的批文。

“目前，國內新藥上市的速度普遍比國外晚2年左右。”17日，RDPAC(中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會)媒體總監(jiān)左玉增對記者表示。

“明明一種藥對治療有效，但又在國內買不到，只能通過其他渠道到境外購買。”一位醫(yī)生對記者表示，目前的審批程序，滿足不了患者要重見光明的要求，滿足不了醫(yī)生治病救人、使患者盡快恢復光明的迫切心情。“如果不走‘灰色’途徑，國內的患者可能要比國外的患者多等幾年，才能用上同樣的藥物。”

新藥臨床試驗申報，在業(yè)內稱為“IND申報”，主要是指一個新開發(fā)的藥物在完成規(guī)定程序的動物試驗后，向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請進入人體臨床試驗的過程。從官方公布的信息看，美國IND審批的時間為30天，印度為40天，中國為60-90天。而在實際操作中，“一年多也很正常”。

桑迪亞醫(yī)藥技術公司董事長王曉川表示，用9-12個月的時間申請一張新藥臨床試驗證書，“國內新藥臨床審批的動作，也許是全世界最慢的”。

左玉增對記者表示，SFDA的人手不夠，是審批速度滯后的重要原因。“美國FDA做新藥審批的有2200人，一年才批幾十個新藥；中國SFDA只有120個人，一年的批復可能要上萬個。業(yè)務壓力的確太大。”

北京凱維斯醫(yī)藥咨詢公司總經理謝燕彬則指出，很多待批項目都處于計算機排隊狀態(tài)，不僅與國家藥品審評機構人員不夠有關，而且，國內外對新藥概念的理解也不一樣——在美國等國家，只有獲得一種新的化合物才叫新藥，而國內，通常只要之前沒有上市的就都叫新藥。這導致IND申報的數(shù)量過多，“其實，其中有一部分并不是真正意義上的新藥”。

2009年之后，當安維汀事實上已經大量進入中國內地，并被大規(guī)模“超適應癥使用”時，它卻始終在監(jiān)管者的視線之外。

羅氏的利益和責任

當然，即便是在安維汀已經正式上市的美國，那些“超適應癥使用”安維汀的眼病患者，也不會從制造商羅氏那里獲得任何保障。目前，全球沒有一個國家的監(jiān)管部門認可安維汀是眼科藥物。

在美國，對藥物的“超適應癥使用”，有一條明確的“紅線”，那就是：相關藥商不得做非批準適應癥的宣傳和推廣，否則，就是違規(guī)。“藥廠宣傳或促銷標記外適應癥則屬于違法，重則受罰幾億美元。”前述醫(yī)學專業(yè)人士表示。

但事實上，羅氏根本無意為安維汀申報“眼病”這一新的適應癥。上海羅氏制藥新聞發(fā)言人曹涌對記者表示，過去沒有申報過安維汀的用途改變，現(xiàn)在也沒有，將來也不會有。

對于擴大適應癥帶來的銷售額擴大的誘惑，羅氏竟不為所動。這背后隱藏著另一個秘密。

上述業(yè)內人士指出，目前，有一款正式注冊治療老年黃斑病變的藥物Lucentis，亦由羅氏生產，但每針費用高達8000多元。而安維汀與其同屬抑制血管內皮細胞生長因子藥物，對抑制老年黃斑病變的不正常血管生長有類似功效，費用只需80多元，價格差距巨大。

從美國2007年紅皮書中可以看出，眼病患者使用0.5mg的Lucentis費用為1950美元，而使用1.25mg的安維汀費用僅為7美元，前者是后者的250多倍。

目前，除北美市場之外，羅氏已將Lucentis的全球銷售權轉讓給了諾華制藥。同為瑞士藥廠的諾華制藥，持有羅氏30%股份，是其第二大股東。

“諾華也參與了Lucentis的研發(fā)，在lucentis上投入很多，它肯定也不想讓廉價的安維汀這么快就取代lucentis。”上述業(yè)內人士表示，不排除羅氏和諾華私下有約定，不支持安維汀超適應癥使用治療濕性老年黃斑病變，從而限制安維汀的銷售途徑，以幫助lucentis的銷售額增長。

但一位業(yè)內人士認為，安維汀長期在眼科領域灰色使用的狀況，羅氏一直心知肚明，而羅氏卻不去申請新的適應癥，也不做更適合眼科使用的小包裝，對于目前的混亂狀況有應負的責任。

“這么多年，羅氏遲遲不申請眼科適應癥，遲遲不開發(fā)眼科用、小包裝藥品，同時對在眼科超適應癥使用的情況聽之任之。無論如何，羅氏此舉是不負責任的。”這位人士評價說。