灰色安維汀：誰制造了“眼藥門”事件？

2010年09月18日 04:5121世紀經濟報道【大中小】【打印】共有評論0條

一場大規模的藥物不良反應的事件，折射出這個行業的多少無奈，以及背后多少不能言說的秘密。

9月10日，上海市衛生局披露，上海市第一人民醫院有116名眼部出現“黃斑變性”的患者接受“阿瓦斯汀”的注射治療，其中61人出現眼部紅腫、視力模糊等局部反應癥狀。上海市衛生局給出的初步診斷意見是“眼內炎”。

“阿瓦斯汀”是瑞士羅氏制藥公司的明星抗癌藥品，迄今為止全球已有超過80萬患者使用。今年2月，阿瓦斯汀獲得中國國家食品藥品監督管理局批準在國內上市，名為“安維汀”，適用于治療“轉移性直腸癌”。不過，由于安維汀尚未走完價格審定流程，目前，在國內的正規渠道依然無法購買。

但從2009年開始，安維汀已通過“走私”渠道進入國內并大規模使用，不僅用于治療直腸癌，還有10萬人次將其用于治療眼病。事實上，它被視為“黃斑變性”眼病的唯一有效治療手段。

而這場61人的大規模藥物不良反應，最終讓安維汀成為了公眾關注的焦點。在此前一年多的時間里，它一直潛行在一個由“治療手段缺乏、利益驅動、監管缺位”織就的灰色地帶。

無奈的“超適應癥用藥”

“現在，很多治療特別是腫瘤治療，經常出現超適應癥用藥。這是一個普遍現象。”9月15日，一位醫學專業人士對本報記者表示。

這位人士告訴記者，在臨床治療中，特別是在疑難雜癥的治療中，當醫生覺得沒有更好的治療方案，已經“無計可施”時，會選擇“超適應癥使用”藥物。這時候，醫生會依據自己的專業判斷，在取得病人家屬的認可后，為病人使用超適應癥的藥物，“應該說，這是比較普遍的”。

所謂的“適應癥”即“功能主治”，也就是藥物等適合運用的范圍、標準，須在藥物說明書中明確標記。而“超適應癥用藥”是指，超出監管機構批準的適應癥和超出批準的使用人群。

而“超適應癥用藥”的原理是，根據藥物的藥理作用，就可推測出它在其他相關疾病上的可能用途，比如，如將抗精神病藥物奎硫平用于抑郁癥的治療。

“美國的醫院和醫生，就經常將藥物用于標記外的適應癥，在超適應癥用藥時，只要藥品是市場上可買到的、批準過的產品，醫生開方就屬于合法。”這位人士稱。事實上，美國的許多“老藥新用”，就是由臨床大夫率先大膽實踐，經過系統性臨床驗證，最終才得到批準的。

安維汀是瑞士羅氏制藥的明星抗癌藥品，2004年就已經在美國上市，2009年其全球銷售額高達59億美元。2010年2月，安維汀在中國獲批的唯一適應癥是，轉移性直腸癌，預計將在10月上市。

一種治療直腸癌的藥物，何以被用于治療眼病？

對“黃斑變性”眼病患者來說，一個殘酷的現實是，這種慢性眼病，能引起視力不可逆的急劇下降，但至今為止，仍未找到一種針對性的特效藥物。

前述人士指出，安維汀的主要功能是抑制血管細胞生成，對“黃斑變性”眼病患者進行眼球注射治療，可控制病情繼續惡化，在眼科臨床上使用較為普遍。

2009年，安維汀開始在國內大規模用于治療“黃斑變性”，北京艾格眼科董事長劉保松此前曾公開稱，“全國用過此藥治療眼底病的至少也有10萬例次以上”。而上海市第一人民醫院，在此次出事之前，也早已開始采用這一治療手段，但未有不良反應報告。

在接受本報記者采訪時，多位業內人士均表示，超適應癥用藥，不出事最好，一旦出事，醫生的風險最大，“想辦法治病，但一旦出現不良后果，醫生往往被推到風頭浪尖，且百口莫辯”。

上海市第一人民醫院的一位醫生，堅決否認醫院使用安維汀是為了謀利。他一再強調，當時決定使用這藥，僅僅是因為效果好，價格低。

失控的“灰色”入市通道

“這次事件中，藥品來路不正才是死穴。”一位醫生如此評價此次事件。

在他看來，此案中最值得關注的問題是，作為一種尚未在國內正式上市的藥品，是通過何種渠道進入到醫院和患者手中的？這些灰色的環節，是不是此次大規模不良反應的誘因？

一種未經證實的猜測稱，此次病患注射的安維汀，由上海市第一人民醫院眼科某位醫師和一位院內患者共同到上海另外一家醫院購買。而這另一家醫院，則聘用了一位中國香港籍的職業醫師。由于羅氏的安維汀已經在香港上市，該藥物便是由該醫師從香港帶回。

上述醫生對本報記者表示，通常在這種情況下，醫生會對病人家屬如實講述，“有這樣一種藥品，對你的病可能有效果，但是我們醫院沒法提供。如果你有渠道，可以去購買來，我們幫忙注射。”

一位業界人士對本報記者表示，目前，抗腫瘤藥物個人走私的情況還是比較普遍的，如通過網上訂購，從印度、香港等地帶入境等方式。

而在這條灰色通道中，分包和冷鏈運輸，是兩個蘊藏著巨大風險的環節。

香港視網膜病變協會6月的內部期刊顯示，安維汀原始包裝是較大劑量的100毫克/4毫升，在更符合成本效益的原則下，安維汀需再包裝成最多數量的更小劑量的組合，以用于治療更多的濕性老年黃斑病變病人。但這額外藥劑處理的工序，無可避免地增加了藥物受微生物污染的風險，可能引起感染及影響藥性的穩定及質素，從而降低其效用。如果不是在無菌室調配的，藥物極有可能受到微生物污染。

同時，安維汀一定需要冷鏈運輸，必須在0到4攝氏度的條件下保存。但那些通過各種走私渠道進來的安維汀，顯然在《藥品經營質量管理規范》監管之外，這或許也會影響藥品的療效和安全性。

不過，9月17日，上海市衛生局宣傳處副處長宋國梵在接受本報記者電話采訪時表示，“最終的調查結果還沒有出來。但目前的調查發現,這些不良反應導致的眼內炎癥，不是細菌引起的。”

遲到的準入和監管

一個2004年已在美國上市的明星藥物，何以需要通過“走私”進入中國內地？此次安維汀事件，也凸顯出新藥臨床試驗審批滯后的弊端。

2004年安維汀全球上市，最初的適應癥是直結腸癌，2006年10月，新增適應癥非小細胞肺癌，2007年，歐盟國家批準用于乳腺癌。但直到2010年2月，該藥才拿到中國國家食品藥品監督管理局(SFDA)的批文。

“目前，國內新藥上市的速度普遍比國外晚2年左右。”17日，RDPAC(中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會)媒體總監左玉增對記者表示。

“明明一種藥對治療有效，但又在國內買不到，只能通過其他渠道到境外購買。”一位醫生對記者表示，目前的審批程序，滿足不了患者要重見光明的要求，滿足不了醫生治病救人、使患者盡快恢復光明的迫切心情。“如果不走‘灰色’途徑，國內的患者可能要比國外的患者多等幾年，才能用上同樣的藥物。”

新藥臨床試驗申報，在業內稱為“IND申報”，主要是指一個新開發的藥物在完成規定程序的動物試驗后，向國家食品藥品監督管理局申請進入人體臨床試驗的過程。從官方公布的信息看，美國IND審批的時間為30天，印度為40天，中國為60-90天。而在實際操作中，“一年多也很正常”。

桑迪亞醫藥技術公司董事長王曉川表示，用9-12個月的時間申請一張新藥臨床試驗證書，“國內新藥臨床審批的動作，也許是全世界最慢的”。

左玉增對記者表示，SFDA的人手不夠，是審批速度滯后的重要原因。“美國FDA做新藥審批的有2200人，一年才批幾十個新藥；中國SFDA只有120個人，一年的批復可能要上萬個。業務壓力的確太大。”

北京凱維斯醫藥咨詢公司總經理謝燕彬則指出，很多待批項目都處于計算機排隊狀態，不僅與國家藥品審評機構人員不夠有關，而且，國內外對新藥概念的理解也不一樣——在美國等國家，只有獲得一種新的化合物才叫新藥，而國內，通常只要之前沒有上市的就都叫新藥。這導致IND申報的數量過多，“其實，其中有一部分并不是真正意義上的新藥”。

2009年之后，當安維汀事實上已經大量進入中國內地，并被大規模“超適應癥使用”時，它卻始終在監管者的視線之外。

羅氏的利益和責任

當然，即便是在安維汀已經正式上市的美國，那些“超適應癥使用”安維汀的眼病患者，也不會從制造商羅氏那里獲得任何保障。目前，全球沒有一個國家的監管部門認可安維汀是眼科藥物。

在美國，對藥物的“超適應癥使用”，有一條明確的“紅線”，那就是：相關藥商不得做非批準適應癥的宣傳和推廣，否則，就是違規。“藥廠宣傳或促銷標記外適應癥則屬于違法，重則受罰幾億美元。”前述醫學專業人士表示。

但事實上，羅氏根本無意為安維汀申報“眼病”這一新的適應癥。上海羅氏制藥新聞發言人曹涌對記者表示，過去沒有申報過安維汀的用途改變，現在也沒有，將來也不會有。

對于擴大適應癥帶來的銷售額擴大的誘惑，羅氏竟不為所動。這背后隱藏著另一個秘密。

上述業內人士指出，目前，有一款正式注冊治療老年黃斑病變的藥物Lucentis，亦由羅氏生產，但每針費用高達8000多元。而安維汀與其同屬抑制血管內皮細胞生長因子藥物，對抑制老年黃斑病變的不正常血管生長有類似功效，費用只需80多元，價格差距巨大。

從美國2007年紅皮書中可以看出，眼病患者使用0.5mg的Lucentis費用為1950美元，而使用1.25mg的安維汀費用僅為7美元，前者是后者的250多倍。

目前，除北美市場之外，羅氏已將Lucentis的全球銷售權轉讓給了諾華制藥。同為瑞士藥廠的諾華制藥，持有羅氏30%股份，是其第二大股東。

“諾華也參與了Lucentis的研發，在lucentis上投入很多，它肯定也不想讓廉價的安維汀這么快就取代lucentis。”上述業內人士表示，不排除羅氏和諾華私下有約定，不支持安維汀超適應癥使用治療濕性老年黃斑病變，從而限制安維汀的銷售途徑，以幫助lucentis的銷售額增長。

但一位業內人士認為，安維汀長期在眼科領域灰色使用的狀況，羅氏一直心知肚明，而羅氏卻不去申請新的適應癥，也不做更適合眼科使用的小包裝，對于目前的混亂狀況有應負的責任。

“這么多年，羅氏遲遲不申請眼科適應癥，遲遲不開發眼科用、小包裝藥品，同時對在眼科超適應癥使用的情況聽之任之。無論如何，羅氏此舉是不負責任的。”這位人士評價說。